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Biologia delle comunicazioni volume 5, numero articolo: 805 (2022) Citare questo articolo
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La proteasi simile alla papaina SARS-CoV-2 (PLpro) copre molteplici funzioni. Oltre all’attività della cisteina-proteasi, che facilita la scissione della catena polipeptidica virale, PLpro ha la funzione aggiuntiva e vitale di rimuovere l’ubiquitina e l’ISG15 (gene 15 stimolato dall’interferone) dalle proteine della cellula ospite per supportare i coronavirus nell’eludere le risposte immunitarie innate dell’ospite. Abbiamo identificato tre composti fenolici legati a PLpro, prevenendo interazioni molecolari essenziali con ISG15 mediante lo screening di una libreria di composti naturali. I composti identificati mediante screening a raggi X e complessati con PLpro dimostrano una chiara inibizione di PLpro in un test di attività di deISGylation. Due composti mostrano un'attività antivirale distinta nei test della linea cellulare Vero e uno ha inibito un effetto citopatico in intervalli di concentrazione non citotossici. Nel contesto dell’aumento delle mutazioni di PLpro nelle nuove varianti in evoluzione di SARS-CoV-2, i composti naturali che abbiamo identificato possono anche ripristinare i processi di risposta immunitaria antivirale dell’ospite che sono sottoregolati nelle infezioni da COVID-19.
La malattia da coronavirus COVID-19, causata da SARS-CoV-2, rimane devastante con un numero elevato di infezioni e decessi1. Diversi vaccini approvati e altamente efficaci contro il COVID-19 sono stati sviluppati in tutto il mondo in solo un anno. Tuttavia, questi vaccini non sono disponibili in modo uniforme in tutto il mondo e di conseguenza sono già emerse nuove varianti di SARS-CoV-2 che potrebbero influire sull’efficacia dei vaccini disponibili in futuro2. Parallelamente, sono necessari maggiori sforzi per identificare e ottimizzare trattamenti alternativi per i pazienti infetti da SARS-CoV-2, che non rispondono o non tollerano i vaccini3. Pertanto, la ricerca è in corso a un ritmo rapido per identificare farmaci candidati efficaci applicando strategie complementari. Un approccio che abbiamo seguito di recente è lo screening cristallografico massiccio a raggi X per gli inibitori della proteasi principale Mpro della SARS-CoV-2, una proteina essenziale nel processo di replicazione virale e quindi un importante bersaglio farmacologico4. Abbiamo identificato sei composti che inibiscono Mpro che hanno mostrato attività antivirale e questi composti si stanno attualmente avvicinando alla fase delle indagini precliniche4.
Il genoma di RNA a filamento singolo con senso positivo dei coronavirus codifica per 16 poliproteine non strutturali (nsps 1–16). La proteasi simile alla papaina (PLpro) è un dominio che fa parte del gene nsp3, la più grande proteina matura della SARS-CoV-25. PLpro è necessario per riconoscere e scindere il motivo LXGG all'interno delle poliproteine preelaborate tra nsp1/2, nsp2/3 e nsp3/4 in unità funzionali per l'inizio, la replicazione e la trascrizione del genoma virale6,7. Oltre all'attività proteolitica, PLpro può anche legare e scindere le catene di ubiquitina o ISG15 (prodotto genico stimolato dall'interferone 15) da proteine ubiquitinate o ISGilate8. La deubiquitinasi (DUB), così come le attività deISGylating, sono vitali affinché i coronavirus possano antagonizzare le risposte immunitarie dell’ospite. È stato dimostrato che la mono-ubiquitinazione sulle membrane del reticolo endoplasmatico (ER) regola l'endocitosi e il traffico di vescicole ed è quindi importante per la propagazione del coronavirus9. D'altra parte, ISG15 provoca modifiche del percorso metabolico verso risposte infiammatorie e autoimmuni eccessive dovute a disregolazioni del sistema dell'interferone10,11. Le proteine bersaglio del coronavirus, come l'IRF3 (fattore regolatorio dell'interferone 3), devono coniugarsi con ISG15 per essere correttamente fosforilate per il loro ingresso nel nucleo dove sono necessarie per eventi di segnalazione a valle, ad esempio, attraverso la via dell'IFN-β12 per suscitare un antivirale risposta immunitaria. Pertanto, l'attività della proteasi della cisteina, insieme all'attività di deubiquitinasi e deISGilante di PLpro, rendono senza dubbio questo enzima un bersaglio molto promettente per le indagini sulla scoperta di farmaci13,14. Inoltre, l'importanza di PLpro come bersaglio farmacologico è stata evidenziata in diversi studi recenti13,14,15,16,17,18,19,20,21,22 che hanno identificato mutazioni nuove e inaspettate nel dominio PLpro del gene nsp3 da le varianti preoccupanti di SARS-CoV-2 (VOC), attualmente circolanti in diverse parti del mondo23,24.