L'antica pianta medicinale del rosmarino contiene un'isoforma altamente efficace

Nov 05, 2023

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 644 (2023) Citare questo articolo

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I canali del potassio voltaggio-dipendenti (Kv) nella sottofamiglia KCNQ svolgono ruoli essenziali nel sistema nervoso, nel cuore, nei muscoli e negli epiteli. Diversi complessi eteromerici KCNQ probabilmente svolgono funzioni distinte nel cervello, ma mancano piccole molecole specifiche del sottotipo eteromero per la ricerca o la terapia. Il rosmarino (Salvia rosmarinus) è una pianta sempreverde utilizzata in medicina da millenni per disturbi neurologici e di altro tipo. Qui, riportiamo che l'estratto di rosmarino è un apriscatole altamente efficace dei canali eteromerici KCNQ3/5, con effetti deboli su KCNQ2/3. Utilizzando lo screening funzionale scopriamo che l'acido carnosico, un diterpene fenolico del rosmarino, è un potente, altamente efficace, apri KCNQ3 resistente alla deplezione di PIP2 con effetti minori su KCNQ5 e nessuno su KCNQ1 o KCNQ2. L'acido carnosico è anche altamente selettivo per KCNQ3/5 rispetto agli eteromeri KCNQ2/3. La chimica farmaceutica, il docking in silico e la mutagenesi rivelano che il legame ionico carbossilato-guanidinio con un'arginina linker S4-5 è alla base della capacità di apertura KCNQ3 dell'acido carnosico, i cui effetti su KCNQ3/5 suggeriscono un potenziale terapeutico unico e una base molecolare per l'antico uso neuroterapeutico del rosmarino.

I canali del potassio (Kv) voltaggio-dipendenti forniscono un condotto attraverso il quale gli ioni K+ si diffondono rapidamente attraverso la membrana plasmatica in un processo strettamente regolato essenziale per l'eccitabilità cellulare e la tempestiva ripolarizzazione della membrana cellulare. I canali Kv nella sottofamiglia KCNQ (Kv7) sono straordinariamente diversi nei ruoli che svolgono, nei tessuti in cui sono espressi e nei processi fisiologici che facilitano1. Questa versatilità è in larga misura spiegata dalla capacità delle subunità α che formano pori KCNQ di eteromultimerizzare, sia tra loro che con le subunità regolatorie, in particolare quelle delle subunità KCNE transmembrana a passaggio singolo. La formazione di complessi con subunità KCNE è particolarmente importante per KCNQ1, che può formare complessi con ciascuna delle cinque isoforme KCNE (1–5) con caratteristiche radicalmente diverse che consentono ruoli in diversi tessuti tra cui cuore, tiroide, pancreas, orecchio interno, tratto gastrointestinale e il plesso coroideo2. Per KCNQ2–5, la maggior parte della diversità deriva dall'eteromerizzazione intrasottofamiglia3,4,5, sebbene i canali KCNQ4/5 formino complessi con KCNE4 nel sistema vascolare, ad esempio6,7.

Nel sistema nervoso centrale, le subunità primarie KCNQ sono KCNQ2, 3 e 5, con KCNQ4 che si ritiene abbia un profilo di espressione più limitato, nei neuroni uditivi (e nelle cellule ciliate dell'orecchio interno). Gli eteromeri KCNQ2/3 sono considerati il ​​tipo di canale KCNQ neuronale dominante e quello più importante per generare la corrente M neuronale (corrente inibita dal recettore muscarinico) che è essenziale per il controllo dell'eccitabilità neuronale. Infatti, i canali KCNQ2/3 agiscono come guardiani neuronali, situati nel segmento iniziale dell'assone per controllare se i potenziali d'azione si propagano o meno. La ridotta attività di KCNQ2 o KCNQ3, dovuta a mutazioni con perdita di funzione nell'uomo, knockout nei topi o inibizione farmacologica, porta a ipereccitabilità neuronale e disturbi tra cui convulsioni e ritardo dello sviluppo. I canali KCNQ3/5 possono essere presenti anche nel sistema nervoso centrale e i complessi KCNQ2/5 e KCNQ2/3/5 sono stati recentemente rilevati utilizzando tecniche di chimica delle proteine3,4,5.

Le varianti del gene con perdita di funzione KCNQ2 sono strettamente associate all'encefalopatia epilettica a esordio neonatale, ma le mutazioni con perdita di funzione KCNQ3 e KCNQ5 e le mutazioni con guadagno di funzione in ciascuna delle tre sono anche associate all'epilessia di vario grado di gravità e ritardo dello sviluppo8,9,10.

Comprendere il ruolo delle isoforme KCNQ neuronali nella fisiologia e nella malattia neurologica è impegnativo data la complessità combinatoria dei diversi possibili complessi KCNQ eteromerici nel sistema nervoso centrale, la loro espressione spaziale e temporale differenziale, la natura potenzialmente dinamica della loro espressione e la possibilità di complessi omomerici ed eteromerici. Canali KCNQ espressi4. Piccole molecole specifiche con la capacità di distinguere tra diversi eteromeri KCNQ nel cervello, per scopi di ricerca e/o terapeutici, mancano e sono altamente giustificate. Stiamo esplorando il potenziale delle piante come fabbriche chimiche per fornire modulatori selettivi dei canali ionici, spesso guidati dall'uso tradizionale delle medicine popolari botaniche11,12,13,14,15,16. Qui riportiamo che il rosmarino (Salvia rosmarinus), utilizzato nella medicina tradizionale da millenni, soprattutto per i disturbi neurologici e per migliorare la memoria, è un efficace attivatore del canale KCNQ neuronale con selettività eteromerica unica, di cui spieghiamo le basi chimiche e meccanicistiche molecolari.